2013年度中国科学十大进展简介

2013年2—3月间, 在中国上海和安徽首先发现有3位城市居民因接触活禽感染一种新型禽流感病毒而患急性进行性下呼吸道感染, 进而发生了一种新的禽流感病毒 ( H7N9) 流行。一年时间内, H7N9出现了两波流行: 第一波为2013年2—5月, 我国内地共报告感染病例133例, 然后病例数显著下降, 整个夏季仅有2例报告病例; 但从2013年10月份起, 病例数迅速增加, 截至2014年3月8日, 我国内地共报告241例, 形成第二波流行, 由该病毒所导致的总感染病例已接近400例。面对新病毒的威胁, 包括中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所舒跃龙研究组、复旦大学医学院袁正宏研究组、浙江大学传染病诊治国家重点实验室李兰娟研究组、中国科学院 微生物研究所高福研究组、汕头大学医学院汕头大学-香港大学流感联合研究中心管轶研究组、中国疾病预防控制中心王宇研究组和余宏杰研究组、香港大学Gabriel M Leung研究组和Joseph T Wu研究组、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所兽医生物技术国家重点实验室陈化兰研究组、中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室蒋太交研究组等 在内的中国科学家通力合作、协同攻关, 通过临床和流行病学调查、基因组测序及比对、系统发生分析、结构生物学、动物实验等多种手段, 对该新型病毒的起源、适应性变异、结构特征、临床和流行病学特征等进行了研究, 取得了系列重要研究进展。

这种新型流感病毒为甲型H7N9禽流感病毒, 是H7亚型禽流感病毒中的一个亚群, 通常在野鸟中流行。2013年以前, 荷兰、意大利、加拿大、美国以及英国等国家均有报道人感染H7亚型禽流感病毒, 包括H7N2、H7N3以及H7N7亚型等, 临床表现包括结膜炎至轻微的上呼吸道疾病, 甚至肺炎, 仅荷兰报告一例H7N7禽流感感染死亡病例。H7N9禽流感病毒是一种新型重配病毒, 不同于以往报告的H7亚型禽流感病毒, 也是第一次发现感染人。研究显示, 该病毒起源于多个重组事件, 其6个内部基因片段可能来自H9N2型禽流感病毒, 而血凝素H7基因可能起源于鸭子, 神经氨酸酶N9可能来自野生鸟类 ( 见图1) 。实验表明新型H7N9病毒的流行基因型 ( 以安徽分离株Anhui/1/2013为代表) 能够与禽源受体 ( α-2, 3型唾液酸受体) 和人源受体 ( α-2, 6型唾液酸受体) 分别结合, 可侵染人类下呼吸道上皮细胞、肺泡II性肺细胞及其他多种哺乳动物细胞。基因序列分析发现, 在血凝素HA的受体结合部位存在关键氨基酸的突变 ( 如Gln226Leu和Gly186Val等) , 这可能增加了病毒与α-2, 6唾液酸受体的亲和性。结构生物学研究 也进一步 揭示了上 海分离病 毒株 ( A/Shanghai/1/2013) 偏好于结合禽源受体, 而安徽分离病毒株 ( A/Anhui/1/2013) 可同时结合禽源和人源受体的分子基础 ( 见图2) 。研究还发现, 神经氨酸酶基因的单点突变 ( Arg292Lys) 能够导致H7N9病毒对抗流感药物奥司他韦 ( oseltamivir) 和扎那米韦 ( zanamivir) 产生耐药性。与此同时, 我国科学家还对新型H7N9病毒的传播能力进行了研究。基于雪貂动物模型的研究显示, H7N9病毒可在雪貂的上和下呼吸道复制, 产生轻微症状, 并可通过直接接触以及呼吸道飞沫在雪貂间传播, 表明在合适条件下, 该病毒有可能发生人间传播。他们的研究还发现, 目前的季节性流感疫苗对H7N9病毒感染没有保护作用。

上述这些研究成果分别发表于New England Journal of Medicine、Nature、Science、Lancet等杂志上, 引起国际广泛关注。我国科学家在H7N9流感病毒的基础与临床研究方面的重大突破, 为我国迅速应对和控制这种新发传染性疾病提供了科学支撑, 彰显了中国科学家积极应对新发传染病的能力。

图 1 H7N9 禽流感病毒的起源   下载原图

图 2 不同 H7N9 禽流感病毒株血凝素蛋白 HA 的受体结合特性   

【专家点评】

陈凌 ( 广州医科大学教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员) : 我国科学家在应对人感染H7N9禽流感病毒这个新发重大传染病过程中, 从迅速甄别病原体到完成基因组测序, 阐释致病机理, 提高临床救治水平等方面, 在很短的时间内做出了一系列在国际上领先的成果, 为疫情预估与防控、抗病毒药物选择及临床治疗等提供了大量的科学依据, 为降低人感染率、降低死亡率、稳定社会做出了不可或缺的贡献。与2003年爆发人感染SARS冠状病毒时许多研究都落后于国外同行的情况截然不同, 我国科学家们这次的表现令人振奋, 显示了中国在应对新发传染病方面能力与水平的巨大进步, 获得了国内外同行的尊重, 显著提高了我国在应对新发传染病方面的国际地位。

量子反常霍耳效应 ( Quantized Anomalous Hall Effect, QAHE) 是指在零磁场下由于材料的自发磁化而产生的量子霍耳效应。科学家预测这种效应可能存在于磁性拓扑绝缘体中, 但量子反常霍耳效应的实验观测此前一直未能实现。清华大学低维量子物理国家重点实验室薛其坤和王亚愚研究组与中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家实验室 ( 筹) 何珂、马旭村研究组等合作, 首次在Cr掺杂 ( Bi, Sb) 2Te₃磁性拓扑绝缘体薄膜中成功观测到量子反常霍耳效应。他们的研究显示, 在零磁场下, 反常霍耳 电阻呈现 出所预测 的量子化 值 ( h/e²) , 同时伴随纵向电阻的大幅下降; 在强磁场下, 纵向电阻完全消失, 而霍耳电阻仍然保持量子化值 ( 见图3、4) 。量子反常霍耳效应的实现将引导和推动低能耗电子学的发展。相关研究论文在2013年4月12日Science [340 ( 6129 ) : 167—170]发表后, 在同期的Science杂志上, 美国Rutgers大学物理系的Seongshik Oh教授以“完整的量子霍耳三重奏”为题对该工作进行了评述。文章认为该实验工作“证实了人们寻找多年的, 量子霍耳三重奏最后一个成员的存在”, 并指出“量子反常霍耳效应中存在的无耗散边缘态可能具有多种应用”, 例如“自旋电子学器件中的自旋过滤器”, 文章最后写道“随着材料的进一步突破, 量子反常霍耳效应元件或许在未来的某一天会出现在我们的移动电子设备中。”

此外, 该研究团队还在Cr掺杂Bi₂ ( Se_xTe_{1 - x}) 3拓扑绝缘体薄膜中观测到了一种伴随着反常霍耳电阻符号改变的铁磁态到顺磁态的磁性量子相变。他们结合角分辨光电子谱测量和密度泛函理论计算, 发现该材料同时发生了能带结构从拓扑绝缘体到普通绝缘体的拓扑量子相变。他们的研究证实, 体能带拓扑特性是磁性量子相变的根本驱动力, 在磁性拓扑绝缘体中通过调节其拓扑和磁特性可以实现奇异的拓扑量子现象。相关研究论文发表在2013年3月29日Science [339 ( 6127 ) : 1582—1586]上。

图 3 量子反常霍耳效应的测量器件示意图其核心材料是分子束外延生长的磁性拓扑绝缘体薄膜   

【专家点评】

金晓峰 ( 复旦大学物理系教授) : 该发现的意义不仅在于最终实现了零磁场中的量子霍耳效应, 而且还首次从实验上毫无争议地证实了由能带几何相位产生的内禀反常霍耳效应的存在, 从而结束了对这一问题长达60多年的争论。因此, 这项工作在拓扑量子物理和自旋电子学两个不同的领域都会产生深远的影响。尽管目前实现量子反常霍耳效应的温度还很低, 离应用尚有距离, 但我们相信, 通过科学界的努力, 不远的将来它很可能在信息和能源技术等领域会产生重大的应用。

图 4上图为该研究团队在磁性拓扑绝缘体薄膜中测量到的实验数据, 下图为人们期待中理想情况下量子反常霍耳效应的行为, 二者吻合非常好

国家纳米科学中心裘晓辉和程志海研究组与中国人民大学物理系季威合作, 利用非接触式原子力显微镜对在Cu ( 111) 表面上吸附组装的8-羟基喹啉 ( 8-hq) 分子间的氢键进行了直接观测, 第一次获得了氢键的实空间图像 ( 见图5) 。实验中获得的原子级分辨结构能够精确地描述氢键网络的特征, 包括成键位点、键取向和长度。利用第一原理密度泛函计算的结果表明, 氢键成像的机制与其杂化电子态及电子密度的贡献相关。脱氢的8-羟基喹啉分子与铜表面原子形成的配位结构也可以被亚分子分辨原子力显微镜图像所揭示。这种利用非接触式原子力显微镜直接探测分子间化学键的方法可被广泛运用于对具有多个活性位点的复杂分子间相互作用的研 究。相关研究论文发表在2013年11月1日Science [342 ( 6158) : 611—614]上。该结果随后入选Nature 2013年度科学图片。

图 5 非接触式原子力显微镜获得的氢键图像   

【专家点评】

万立骏 ( 中国科学院院士、中国科学院化学研究所研究员) : 氢键是一种在自然界中广泛存在的、重要的分子间作用形式, 对许多物质的性质和形态有着至关重要的影响。国家纳米科学中心裘晓辉研究团队利用自主升级改造的高性能原子力显微镜在世界上首次实现了对分子间氢键的实空间成像, 并精确地测量了氢键网络的特征参数, 该结果不仅深化了对氢键的化学键本质的认识, 也有助于从微观尺度揭示分子间作用的规律, 对于功能材料和药物分子的设计有着重要的理论指导意义。该研究工作展示的原子力显微技术将为氢键研究提供一种崭新的、有力的实验工具。

工作在北京正负电子对撞机上的北京谱仪III ( BESIII) 国际合作组, 利用BESIII探测器获取的数据, 研究了质心能量为4260MeV的e⁺e^-→π⁺π^-J / ψ反应过程。结果在π^±J / ψ质量谱3900 MeV / c²附近发现了一个共振结构, 并将其称作Z_c ( 3900) 。如果Z_c ( 3900) 被解释为一个新粒子, 它将是一个不同寻常的粒子, 因为它相当于一个重夸克偶素携带有一个电荷, 这提示其中至少含有4个夸克。对π^±J / ψ的不变质量谱的最好拟合结果是 ( 3899. 0±3. 6±4. 9) MeV / c², 谱宽为 ( 46±10±20) MeV。同时, 数据分析显示, 在该反应通道中Z_c ( 3900) 的产率为 ( 21. 5±3. 3±7. 5) % ( 见图6) 。相关研究论文发表在2013年6月21日Physical Review Letters [110, 252 001]上。

该论文被Physical Review Letters编辑推荐, 并特别邀请匹兹堡大学著名强子物理学家Eric Swanson教授作了题为“新粒子暗示存在四夸克物质”的评论, 指出“如果四夸克解释得到确认, 粒子家族中就要加入新的成员, 我们对夸克物质的研究就需要扩展到新的领域”。Nature杂志同时发表了题为“夸克‘四重奏’打开了物质世界一扇崭新的大门”的新闻报道, 强调“找到一个四夸克构成的粒子将意味着宇宙中存在奇特态物质”。2013年12月30日, 美国物理学会在《物理》杂志公布了2013年物理学领域的11项重要成果, “发现四夸克物质”位列榜首。

图 6 BESIII 探测器发现新的带电粒子———Zc ( 3900)   

【专家点评】

赵光达 ( 中国科学院院士、北京大学教授) : 基本粒子的标准模型认为, 夸克之间可以通过强相互作用组成质子和中子一类的强子。迄今为止, 人们仅发现了由3个夸克组成的重子和由一对夸克和反夸克组成的介子, 未能确切回答是否还存在由更多夸克或反夸克组成的强子。北京谱仪III的实验发现, Z_c ( 3900) 很可能是一个由两个夸克和两个反夸克组成的带电的四夸克态强子。这无疑将极大地扩展我们对夸克组成的物质世界的认识, 对理解基本粒子强相互作用的本质具有重要意义。

小麦是全球最重要的粮食作物, 养活了世界上40% 的人口。广泛种植的普通小麦是一种异源六倍体, 包括A、B和D 3个基因组。大约在3000—5000万年前, 在西亚新月沃地区乌拉尔图小麦 ( AA) 与一种含有BB基因组的山羊草发生天然杂交, 经驯化后 发展为栽 培四倍体 圆锥小麦 ( AABB) ; 在8000—10000年前, 栽培的四倍体圆锥小麦又与粗山羊草 ( DD) 杂交, 产生了六倍体小麦 ( AABBDD) ( 图7) 。由于普通 小麦基因 组大 ( 17 000 Mb, 是水稻基因组的约40倍) 而复杂, 85% 以上序列为重复序列, 致使基因组测序研究困难重重, 进展缓慢, 成为限制小麦基础和应用研究进一步发展的瓶颈。

小麦A基因组是普通小麦以及其他多倍体小麦的基本基因组, 是小麦演化、驯化以及遗传改良研究的关键, 特别是在穗和种子的形态和发育上。而小麦D基因组在抗病、抗逆、适应性以及品质方面体现出独特的特点, 有了D基因组, 才有今天的普通小麦。中国科学院遗传与发育生物学研究所植物细胞与染色体工程国家重点实验室、中国农业科学院作物科学研究所与深圳华大基因研究院合作在世界上 率先完成对小麦A基因组前体种乌拉尔图小麦及D基因组供体种粗山羊草全基因组测序、组装与分析; 研究人员在A基因组与D基因组中分别鉴定出34 879和43 150个编码蛋白基因, 发现了一批A、D基因组的特有基因和新的小分子RNA, 鉴定出一批控制重要农艺性状的基因; 研究发现小麦的抗病基因、抗非生物应激反应基因以及品质基因等农艺性状相关基因家族都发生显著扩张, 因而大大增强了普通小麦的抗病性、抗逆性、适应性及其品质。上述研究结果为多倍体小麦基因组分析提供了二倍体参照, 为理解普通小麦对环境的适应性提供了新的认识, 并为小麦功能基因组研究及正在发展的小麦全基因组选择育种提供了重要的信息。两篇研究论文于2013年4月4日在Nature上同期发表后, 引起了世界同行的极大关注, 目前已被引用近100次, Nature Review Genetics在2014年2月发表的评论文章中还专门将这项研究所采用的方法作为复杂基因组测序的范例进行了介绍。

图 7 普通小麦进化示意图

图 8   乌拉尔图小麦与禾本科物种短柄草、高粱、水稻和玉米的基因家族比较分析, 维恩图显示各物种的共同和特异基因家族

【专家点评】

方荣祥 ( 中国科学院院士、中国科学院微生物研究所研究员) : 小麦是全球最重要的粮食作物之一, 由于基因组大而复杂, 其基因组学和分子生物学研究难度极大。小麦基因组信息的缺乏, 极大地限制了小麦的分子改良。小麦A、D基因组测序与草图绘制的完成, 为多倍体小麦提供了二倍体基因组参照序列, 为小麦驯化研究提供一个全新的视角, 使小麦改良进入分子时代。研究成果将极大地促进小麦的基础理论研究和小麦产业的发展, 对保障粮食安全和农业可持续发展具有重要意义。

图 9 小麦 D 基因组与大麦、短柄草基因组比较图  

利用核移植方法或转基因的方法可以将体细胞重编程为多潜能干细胞, 这为获得病人自体来源的组织器官提供了无限的干细胞来源。但核移植带来的伦理问题以及外源转入转录因子所带来的基因突变和致癌等风险限制了其进一步应用。北京大学生 命科学学院邓宏魁和赵扬研究小组开发出了一个新的方法, 他们利用7个小分子化合物的组合将小鼠体细胞重编程为多潜能干细胞。他们将利用该方法得到的多潜能干细胞称为“化学诱导的多潜能干细胞 ( CiPS细胞) ”。这种干细胞具有与胚胎干细胞类似的基因表达谱、表观遗传状态以及分化发育和生殖传递的潜能。他们利用这种干细胞还成功获得了成年的嵌合体小鼠以及种系传递小鼠 ( 见图10) 。他们的研究表明, 利用小分子化合物可激活细胞内源的转录调控网络, 使得转入外源基因的方法不再是体细胞重编程所必需。

相关研究论文2013年8月9日在Science[341 ( 6146) : 651—654]上发表后, 引起了很大的关注, 一些重要的生物学媒体和学术杂志如《自然》、《细胞·干细胞》、《自然·化学生物学》、《科学家》、《生物新闻》等均对该工作进行了评述或推荐, 称这项成果“实现了体细胞重编程领域的一个主要目标。”前国际干细胞研究学会会长、美国哈佛大学干细胞和再生生物学研究所乔治·戴利教授评价道: “我认为这项工作对整个领域是非常杰出的贡献, 是一座里程碑。尽管很多实验室都在追求这个目标, 但是只有你们真正实现了! ”首次实现哺乳动物体细胞重编程的“克隆羊之父”———伊恩·威尔穆特教授评价道: “仅仅使用小分子化合物来诱导体细胞的重编程实在是一个非常伟大的成就。……这实在是一个令人非常激动的时刻! ”

图 10 利用化学诱导的多潜能干细胞获得的成年嵌合体小鼠  

【专家点评】

李党生 ( 中国科学院上海生命科学研究院客座研究员、Cell Research常务副主编) : 邓宏魁研究组的这项成果是干细胞领域的一项重大突破。他们通过化学小分子实现了哺乳动物体细胞的“重编程”, 将已经特化的成年小鼠体细胞成功诱导成为了“生命之初”的多潜能性干细胞, 使其重新拥有分化为多种组织和细胞类型的能力。完全使用小分子化合物来改造体细胞的命运并实现从已分化的特化细胞到多潜能性干细胞这一发育的逆转是世界首创。首先, 这项成果提供了非常简洁和更加安全的体细胞重编程途径, 为自体细胞治疗甚或器官移植提供了理想的潜在功能细胞来源。这将为多种与衰老有关的退行性疾病或细胞 ( 器官) 的功能性疾病带来新的解决方案, 是“再生医学”领域里程碑式的工作。其次, 小分子化合物通过改变细胞的信号传导和表观遗传状态来激活内源基因的表达, 进而改变了细胞的命运, 这和通过转入外源基因来改造细胞命运的传统方法是完全不同的。这为进一步理解细胞的多潜能性、可塑性, 以及理解体细胞重编程的分子机制提供了一个全新的理论框架。更有意思的是, 这项成果通过小分子化合物来改变哺乳动物体细胞的命运, 还将会引申出一个新的研究方向———用小分子化合物直接在体内重塑细胞的功能, 或者诱导器官的再生。这也将为再生医学打开一扇新的大门。

立方氮化硼是一种具有广泛工业应用的超硬材料。基于Hall-Petch效应, 硬度随晶粒尺寸减小而增加, 因此, 制备具有纳米结构的立方氮化硼是增加其硬度的有效方法。多晶立方氮化硼通常采用类似石墨的片状氮化硼前驱体发生马氏体相变来合成, 在该过程中高压和高温可导致氮化硼片层发生皱折。这种方法可以合成晶粒尺寸小到约14nm的多晶立方氮化硼。燕山大学亚稳材料制备技术与科学国家重点实验室田永君研究组与合作者, 合成出以孪晶为主要纳米结构的立方氮化硼 ( 见图11) , 其孪晶平均厚度仅为3. 8nm。这种纳米孪晶立方氮化硼由特别制备的具有皱折和层错的洋葱状纳米结构氮化硼前驱体制备而成。他们制备的纳米孪晶立方氮化硼光学透明, 具有一系列优良物理性能: 其维氏硬度达到108GPa, 超过了硬 度最高的 合成金刚 石 ( 100GPa) ; 其氧化温度高达约1294摄氏度; 其断裂韧度大于12GPa m^{1 /2}, 超过了商用烧结碳化钨 ( 约10GPa m^{1 /2}) 。他们的研究还显示, 这种纳米孪晶立方氮化硼在孪晶厚度远小于Hall-Petch效应临界尺寸下仍然呈现硬化效应, 而此前针对金属和合金的研究显示, 当晶粒尺寸或孪晶厚度小于10—15nm时会出现反Hall-Petch效应, 此时硬度将随尺寸的进一步减小而减小。他们分析认为, 这是量子限域效应带来的硬化超过了反Hall-Petch效应带来的软化的结果。相关研究论文发表在2013年1月17日Na- ture[493 ( 7432 ) : 385—388]上。Nature封面和目录页对论文进行了导读, 以“硬时代: 现在立方氮化硼在其极硬态与金刚石相匹敌”为题形象而生动地介绍了该文, 同时配发了合成样品的照片。美国材料研究会在Materials360网站撰文“作为切削工具, 新的极硬立方氮化硼挑战金刚石”, 并指出: “通过将特征显微组织尺寸减小到过去未曾达到的尺度, 立方氮化硼可以达到极高硬度的新水平。超硬、韧性和稳定性这些特性使立方氮化硼的应用甚至可能超过金刚石”。

图 11 纳米孪晶立方氮化硼块材样品 ( 右上插图) 及其显微组织   

【专家点评】

邹广田 ( 中国科学院院士、吉林大学教授) : 自然界中金刚石的硬度最高。合成出比金刚石更硬的材料一直是人类的梦想。遗憾的是, 科学家们一直没能找到实现梦想的原理和途径, 田永君及其合作者找到了。他们在建立多晶共价材料硬化模型的基础上, 成功地合成出超细纳米孪晶立方氮化硼。材料的硬度、韧性和稳定性都得到了显著提高。他们发展的基本原理和合成技术也适用于纳米孪晶金刚石及其复合材料。这类先进的刀具材料在加工业中具 有重要的应用价值。

单体态纳米线具有超大弹性应变 ( 4%—7%) 和超高屈服强度, 但大块复合材料中的纳米线却不具有此超常力学性能, 纳米线的超常力学性能难以从纳米走向宏观现象曾被喻为“死亡之谷”。中国石油大学 ( 北京) 重质油国家重点实验室崔立山研究组与北京工业大学固体微结构与性能研究所韩晓东、西安交通大学金属材料强度国家重点实验室李巨及美国阿贡国家实验室任洋等合作, 针对上述问题, 提出了金属基体相变应变与纳米线弹性应变相匹配的设计概念, 使大块复合材料中纳米线体现了超常力学性能。基于此理论突破, 他们采用常规冶金法 ( 真空熔炼、锻造及拔丝) 研发出了Nb纳米线/NiTi记忆合金大块复合材料, 该复合材料兼具超大弹性应变 ( ﹥6%) 、低弹性模量 ( ﹤28GPa) 和高屈服强度 ( ﹥1. 65GPa) ( 见图12) 。相关研究论文2013年3月8日在Science[339 ( 6124) : 1191—1194]上发表。Science还以“Exceptional Properties by Design”为题对该成果给予专题评述, 指出该研究摒弃以往的“试错法”, 采用应变匹配设计使大块材料呈现超常力学性能, 并以副标题形式将该成果的学术价值概括为“预示着材料设计新时代的到来”。国际材料权威媒体Materials Views对该成果进行了专题评论, 指出: “该工作解决了长期困扰世界材料科学家和工程师的挑战性问题, 跨越了超常性能未能从纳米走向宏观的‘死亡之谷’”。

图 12 复合材料 ( NICSMA) 的超常力学性能   

【专家点评】

徐惠彬 ( 中国工程院院士、北京航空航天大学教授) : 纳米线具有超常力学性能, 但其在复合材料中却失去此性能, 纳米线的超常力学性能未能从纳米走向宏观的现象曾被喻为“死亡之谷”。针对此问题, 该研究团队将传统相变领域与前沿纳米领域交叉, 提出基体相变应变与纳米线弹性应变相匹配的设计概念, 在大块材料中实现了纳米线的超常力学性能, 并基于此突破, 成功研发了兼具大弹性应变、低弹性模量及高屈服强度的纳米复合材料。因此, 该成果具有重要的科学意义与工程应用价值。

具有化学甄别能力的单分子识别与成像一直是催化科学、分子科学和生物技术等领域长期追求的目标。分子振动为这种识别提供了一个有价值的指纹图谱。由于针尖可产生非常强的等离激元场, 利用基于针尖增强拉曼散射的振动光谱技术可以非常有效地获得不同分子的振动谱。然而, 针尖增强拉曼散射成像迄今最好的空间分辨率仍然受限于几个纳米 ( 3—15nm) 的水平, 还不足以在化学上分辨单个分子。中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实验室 ( 筹) 董振超和侯建国研究组与合作者报道了一种分辨率达到亚纳米 ( 约0. 5nm) 的拉曼光谱成像技术, 可以分辨单个分子的内部结构和表面构型。该技术利用低温超高真空扫描隧道显微镜系统对针尖和样品结构的精密调控能力, 通过将纳米腔等离激元共振与分子电子振动跃迁 ( 特别是产生拉曼光子辐射的跃迁通道) 进行频谱匹配, 仅采用单束连续波激光就实现了非线性拉曼散射效应, 进而显著提高了拉曼信号强度和空间分辨率 ( 见图13、14) 。实验研究显示, 隧道结中纳米腔室所形成的等离激元场具有高度限域和宽频的特性, 对于产生拉曼激发和拉曼辐射的双共振增强、实现高分辨成像是至关重要的。该技术不仅使单分子水平上的化学成像成为可能, 而且开辟了一条研究单个分子非线性光学过程和光化学过程的新途径。

相关研究论文于2013年6月6日在《自然》上Nature [498 ( 7452) : 82—86]发表后立即引起国际科技界的广泛关注。《自然》新闻网站和《新闻与展望》栏目、美国《今日物理》和《化学与工程新闻》、德国《应用化学》等网站和媒体纷纷撰文介绍这一重大 研究进展。《自然》评价说, “原子尺度分辨的光学光谱探测在以前被认为是不可能的……, 作者的工作为在分子尺度上探测、甚至控制材料开辟了道路……, 将催生探测和控制纳米尺度上结构、动态学、力学和化学的新技术”。

【专家点评】

田中群 ( 中国科学院院士、厦门大学教授) : 该研究首次实现亚纳米分辨的拉曼成像是光谱学和精密谱学技术领域的一个里程碑式的突破, 为在单分子水平上精确观察和研究表面分子的结构及其变化、物理化学特性以及反应过程等提供了强大的工具。作者引入的双共振非线性新概念, 提升了人们对等离激元的物理特性的理解和认识, 有望开辟单分子非线性光学的新研究领域。这个新技术也将拓展光诱导/光增强纳米催化的应用范围。

图 13 STM 控制的针尖增强单分子拉曼散射测量原理及结果   

图 14 亚纳米分辨拉曼成像的艺术化示意图  

慢性炎症是大脑衰老和一些神经退行性疾病的普遍表现。但是, 中枢神经系统中调节先天免疫反应的分子和细胞机制一直没有被阐释清楚。中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所神经科学国家重点实验室周嘉伟研究组与合作者的 研究显示, 星形胶质细胞多巴胺D2受体 ( DRD2) 通过αB晶状体蛋白 ( CRYAB) 调节了先天免疫反应, 进而抑制神经炎症。他们的研究证实, 通过基因敲除使DRD2表达缺乏的小鼠在多个中枢神经系统区域出现显著的炎症反应, 其黑质多巴胺能神经元表现出对神经毒素———甲基四苯基四氢吡啶 ( MPTP) 诱导的神经毒性敏感性增加。DRD2缺失的星形胶质细胞, 其CRYAB明显减少, 并对免疫刺激产生过度的反应。选择性去除星形胶质细胞中的DRD2基因可显著地激活黑质中的星形胶质细胞。功能获取和丧失研究显示, CRYAB对于星形胶质细胞中DRD2介导先天免疫反应调节起关键作用。对野生型小鼠给予DRD2选择性激动剂喹吡罗治疗, 可部分抑制炎症反应, 增加黑质多巴胺能神经元对MPTP的抗性。上述研究表明, 星形胶质细胞的DRD2活化可通过一种CRYAB依赖性机制抑制中枢神经系统中的神经炎症反应。该研究同时提供了一个新的通过靶向中枢神经系统中星形胶质细胞介导的先天免疫反应来抑制衰老和疾 病中炎症反应的策略。

该论文在2013年2月7日Nature [494 ( 7435) : 90—94]发表后, 被国际上多家颇有影响的学术期刊或媒体推荐, 例如Nature Reviews Immu- nology、Science Signaling、SciBX: Science-Business eX- change、F1000Prime和Nature China。美国McLean医院的Benes F博士在F1000Prime的评论中写道: 这个有关星形胶质细胞的多巴胺D2受体调节大脑先天免疫的工作很有意思。星形胶质细胞的多巴胺D2受体可以通过调节alphaB-晶状体蛋白抑制神经炎症。该研究成果对认识一系列与神经炎症和神经退行性病变相关的神经精神疾病具有广泛的意义。

图 15 大脑星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元三种细胞之间相互通信模式图  

在生理条件下, 星形胶质细胞的多巴胺D2受体 ( Drd2) 发挥抑制促炎症因子产生的作用。在脑衰老和与衰老相关的神经系统退行性疾病发生的情况下, 星形胶质细胞的Drd2信号降低, 从而导致炎症介导因子的过度产生, 促进了脑老化和神经退行性疾病的发生和发展。

【专家点评】

王以政 ( 中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员) : 随着我国人口老龄化速度的加快, 神经退行性疾病 ( 如老年性痴呆、帕金森病) 受到越来越多的关注。但迄今为止, 脑老化和神经退行性疾病的起因尚不清楚。此前的研究表明, 人进入中年后大脑呈现衰老迹象, 同时伴有多巴胺D2受体水平下降。周嘉伟研究组发现, 星形胶质细胞的多巴胺D2受体下降会导致大脑的慢性神经炎症, 促进帕金森病的发生和发展。他们这一成果揭示了星形胶质细胞的多巴胺D2受体在神经炎症抑制过程中的重要作用, 对理解脑老化的成因和建立以星形胶质细胞多巴胺D2受体为基础的脑老化和神经退行性疾病防治的新方法具有重要的科学意义和社会意义。